Znanstvena grupa akademika Igora Štagljara s Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Torontu i Mediteranskog instituta za istraživanje života u Splitu (MedILS) razvila je novu molekularno-biološku metodu za pretraživanje lijekova te pokazala njezinu uspješnu primjenu u području liječenja podtipa karcinoma pluća.
Metodu pretraživanja nazvali su MaMTH-DS, a detaljno su je opisali u najnovijem broju eminentnog znanstvenog časopisa Nature Chemical Biology. Primjenom MaMTH-DS-a akademik Štagljar i suradnici pronašli su tri potencijalna lijeka, od kojih prvi uskoro ulazi u klinička istraživanja u Princess Margaret Cancer centru u Torontu te na Klinici za plućne bolesti Jordanovac u Zagrebu pod vodstvom akademika Miroslava Samardžije.
U povodu najnovijeg znanstvenog iskoraka, akademik Štagljar ekskluzivno je za Slobodnu Dalmaciju detaljnije objasnio o čemu se zapravo u ovom slučaju radi.
– Otkriće mojeg tima rezultat je istinskog timskog napora, a bilo je uključeno 38 znanstvenika iz različitih znanstvenih specijalnosti, kao što su genetičari, stanični biolozi, onkolozi, kliničari i medicinski kemičari, i to iz devet različitih znanstvenih institucija i bolnica u Kanadi, Hrvatskoj, Njemačkoj, Nizozemskoj i Sjedinjenim Američkim Državama. Objava u uglednom časopisu Nature Chemical Biology uvelike će pridonijeti razvoju lijekova za posebni oblik karcinoma pluća jer će znanstvenicima dati nova saznanja koja im mogu pomoći u borbi protiv ove razorne bolesti.
Što je temeljni sadržaj rada koji ste objavili u Nature Chemical Biology?
– Radi se o takozvanim "pametnim lijekovima" koji djeluju isključivo na mutiranu formu EGFR receptora (receptora za epidermalni faktor rasta) te na taj način sprječavaju prijenos signala samo u stanicama karcinoma pluća koje su rezistentne na sve do sada poznate lijekove pod imenom "inhibitori tirozinskih kinaza", dok istodobno ne pokazuju djelovanje u normalnim stanicama. Nemaju, dakle, negativnog učinka na zdrave stanice.
O kakvim je zapravo lijekovima riječ?
– Dva od tri lijeka s kojima ulazimo u klinička ispitivanja, Midostaurin i Gilteririnib, već se dvije godine koriste za liječenje rijetke vrste leukemije. Ako se dokažu u kliničkim ispitivanjima, u što na osnovi znanstvenih spoznaja vjerujemo, ti će lijekovi biti prenamijenjeni za liječenje karcinoma pluća nemalih stanica uzrokovanih takozvanim trostrukim mutacijama u EGFR genu.
A treći lijek?
– Sa svojim suradnicima opisao sam razvoj i kemijsku sintezu nove molekule koju smo nazvali EMI1, a koja ima potpuno novi mehanizam djelovanja u stanicama karcinoma pluća nemalih stanica te takozvanim organoidima iz istih pacijenata.
Što će se dogoditi ako navedeni lijekovi u iduće četiri godine kliničkih ispitivanja u Torontu i Zagrebu potvrde svoju učinkovitost?
– U tom bi slučaju ti lijekovi bili spasonosni za oko 60 tisuća pacijenata godišnje diljem svijeta.
Vaš je znanstveni interes već dulje vrijeme pronalazak lijeka upravo za karcinom pluća. Zašto?
– Karcinom pluća ogroman je javnozdravstveni problem u cijelom svijetu, uključujući i Hrvatsku. Prema podacima iz 2017. godine, u Hrvatskoj je bilo 3235 novih slučajeva raka pluća, od kojih su 2994 osobe umrle. U svijetu je 2018. godine otkriveno 2.090.000 novih slučajeva karcinoma pluća i od njih je 1.760.000 ljudi umrlo.
Vi ste žestoki pobornik nepušenja. Zar je pušenje doista toliki uzročnik raka pluća?
– Pušenje je najznačajniji faktor rizika za razvoj karcinoma pluća. Kod pušača je čak za dvadeset puta veća vjerojatnost pojave karcinoma pluća nego kod nepušača. Na molekularnoj razini, pušenje jedne kutije cigareta na dan kod pušača uzrokuje pojavu 150 različitih mutacija. Također je znanstveno dokazano da jedna cigareta skraćuje život oko osam minuta. Dakle, osobi koja puši jednu kutiju cigareta dnevno dan je kraći za dva sata i 40 minuta, a godina za 40 dana. Zar te činjenice nisu dovoljan razlog da razumna osoba prestane pušiti?
U radu vašeg znanstvenog tima objavljenom u Nature Chemical Biology opisuje se djelovanje triju lijekova na karcinom nemalih stanica?
– Karcinom pluća se, s obzirom na histologiju i patologiju, dijeli na karcinom malih stanica, na koji otpada 15 posto slučajeva bolesti, i karcinom nemalih stanica, za koji otpada 85 posto slučajeva, a obuhvaća nekoliko histoloških podtipova kao što su adenokarcinom, karcinom pločastih stanica i karcinom velikih stanica. Uz tradicionalnu terapiju kemoterapijom i zračenjem, željeni rezultati ograničeni su teškim nuspojavama i limitiranom učinkovitošću, posebno zbog sve učestalije mutacije gena, što posljedično potiče bolesne stanice na ubrzan i nekontroliran rast.
Vaš se laboratorij fokusirao upravo na eliminaciju genskih mutacija u EGFR genu, koje pogađaju između 10 i 50 posto – najmanje u Europi, a najviše u Aziji – svih pacijenata kojima je dijagnosticiran karcinom pluća nemalih stanica?
– To bi bilo previše pojednostavljeno. Moj je laboratorij razvio novu inovativnu metodu koja se može primjenjivati na bilo kojim ljudskim stanicama, a nazvali smo je MaMTH-DS. Ta nam metoda omogućava brzu, preciznu i pouzdanu identifikaciju malih molekula s isključivim djelovanjem ciljanja onkogenih mutanta EGFR-a povezanih s karcinomom nemalih stanica pluća. Htio bih naglasiti da navedenu MaMTH-DS metodu možemo primijeniti na otprilike 700 ljudskih proteina, promjene u kojima uzrokuju brojne bolesti kao što su Alzheimer, Parkinson, kardiovaskularne bolesti, dijabetes i rak.
Tu ste se bazirali na dva već odobrena lijeka, Midostaurin i Gilteritinib, ali je među vašim kolegama znanstveno puno intrigantnije otkriće EMI1?
– Da, otkriće molekule EMI1 zapravo je najvažnija stavka nove publikacije u Nature Chemical Biology jer su naši mnogobrojni rezultati potvrdili potpuno novi mehanizam te molekule. Taj spoj bit će u fokusu istraživanja moje grupe u sljedećih pet godina. U suradnji s laboratorijem dr. Rime Al-Awar s Instituta za istraživanja raka Ontario for Cancer Research, svjetski poznate medicinske kemičarke, moja je grupa već započela medicinsko-kemijska istraživanja, to jest sintezu poboljšanih verzija originalne molekule EMI1.